S- Adenosil metiyonin ( SAM-e ), metil grubu transferlerinde, transsülfürasyonda ve aminopropilasyonda yer alan yaygın bir kosubstrattır . Bu anabolik reaksiyonlar vücutta meydana gelse de, çoğu SAM-e karaciğerde üretilir ve tüketilir. [1] SAM-e'den nükleik asitler , proteinler , lipitler ve ikincil metabolitler gibi çeşitli substratlara 40'tan fazla metil transferi bilinmektedir. Bu yapılır adenosin trifosfat (ATP) ve metionin ile metionin adenosyltransferaz. SAM-e ilk olarak 1952'de Giulio Cantoni tarafından keşfedilmiştir. [1]

Bakterilerde SAM-e, metiyonin veya sistein biyosentezinde yer alan genleri düzenleyen SAM riboswitch tarafından bağlanır . Ökaryotik hücrelerde SAM-e, DNA, tRNA ve rRNA metilasyonu dahil olmak üzere çeşitli işlemlerin bir düzenleyicisi olarak hizmet eder; bağışıklık yanıt; [2] amino asit metabolizması; transsülfürasyon ; ve dahası. Bitkilerde, SAM-e, önemli bir bitki hormonu ve sinyal molekülü olan etilenin biyosentezi için çok önemlidir. [3]

Kimyasal olarak, bir elektrofilik metil grubu kaynağı olarak veya bir 5'-deoksiadenosil radikali kaynağı olarak hizmet eden bir sülfonyum betain'dir .

Kimyasal olarak, bir elektrofilik metil grubu kaynağı olarak veya bir 5’-deoksiadenosil radikali kaynağı olarak hizmet eden bir sülfonyum betain’dir.

SAM-e döngüsü

SAM-e'yi üreten, tüketen ve yeniden üreten reaksiyonlara SAM-e döngüsü denir. Bu döngünün ilk adımında, SAM- e'yi substrat olarak kullanan SAM'a bağımlı metilazlar (EC 2.1.1), ürün olarak S- adenosil homosistein üretir . [4] S- Adenosil homosistein, biyolojik çeşitliliğine rağmen hemen hemen tüm SAM'a bağımlı metilazların güçlü bir negatif düzenleyicisidir. Bu hidrolize edilir homosistein ve adenosin ile S -adenosylhomocysteine hidrolaz EC 3.3.1.1 ve homosistein geri döndürülmesi metionin bir metil grubunun transferi yoluyla 5-metil tetrahidrofolat, iki sınıf metiyonin sentazından biriyle (yani kobalamin bağımlı ( EC 2.1.1.13 ) veya kobalamin bağımsız ( EC 2.1.1.14 )). Bu metiyonin daha sonra döngüyü tamamlayarak SAM-e'ye geri dönüştürülebilir. [5] SAM döngüsünün hız sınırlayıcı aşamasında, MTHFR (metilenetetrahidrofolat redüktaz) 5,10-metilenetetrahidrofolatı 5-metiltetrahidrofolata geri döndürülemez bir şekilde indirgemektedir. [6]

Radikal SAM-e enzimleri

Demir-kükürt kümesi içeren çok sayıda enzim , ara ürün olarak bir 5p-deoksiadenosil 5p-radikali üretmek için SAM-e'yi indirgeyici olarak parçalamaktadır ve radikal SAM enzimleri olarak adlandırılmaktadır . [7] Bu yeteneğe sahip çoğu enzim, CxxxCxxC motifini veya yakın bir varyantı içeren bir dizi homolojisi bölgesini paylaşır. Radikal ara ürün, enzimlerin çok çeşitli olağandışı kimyasal reaksiyonlar gerçekleştirmesine izin verir. Radikal SAM enzimlerinin örnekleri arasında spor fotoürün liyazı , piruvat format liyaz aktivazları ve anaerobik sülfatazlar, lizin 2,3-aminomutaz ve çeşitli kofaktör biyosentez enzimleri, peptit modifikasyonu, metaloprotein küme oluşumu yer alır.tRNA modifikasyonu, lipid metabolizması, vb. Bazı radikal SAM-e enzimleri, metil donörü olarak ikinci bir SAM-e kullanır. Radikal SAM enzimleri, anaerobik bakterilerde aerobik organizmalardan çok daha fazladır. Yaşamın her alanında bulunabilirler ve büyük ölçüde keşfedilmemişlerdir. Yakın tarihli bir biyoinformatik çalışması, bu enzim ailesinin 65 benzersiz reaksiyon dahil en az 114.000 sekans içerdiği sonucuna varmıştır. [8]

Poliamin biyosentezi

SAM-e'nin bir diğer önemli rolü, poliamin biyosentezidir. Burada, SAM-e ile dekarboksile edilir adenosilmetionin dekarboksilaz ( EC 4.1.1.50 oluşturmak için) S -adenosylmethioninamine . Bu bileşik daha sonra örneğin poliaminler biyosentezindeki n-propilamin grubu bağışta spermidin ve spermin ile ilgili putresin . [9]

SAM-e, hücresel büyüme ve onarım için gereklidir. Ayrıca epinefrin gibi ruh halini etkileyen çeşitli hormonların ve nörotransmiterlerin biyosentezinde rol oynar . Metiltransferazlar ayrıca , mesajcı RNA'daki 5 'başlığının yanındaki birinci ve ikinci nükleotidlerin 2' hidroksillerine metil gruplarının eklenmesinden sorumludur . [10] [11]

Farmakokinetik

Oral SAM, enterik kaplı bir tabletin (400-1000 mg) alınmasından üç ila beş saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Yarı ömür yaklaşık 100 dakikadır. [17]

Yan etkiler

SAM-e'nin son zamanlarda epigenetik düzenlemede bir rol oynadığı gösterilmiştir . DNA metilasyonu, memeli hücre gelişimi ve farklılaşması sırasında epigenetik modifikasyonda anahtar düzenleyicidir. Fare modellerinde, aşırı SAM-e seviyeleri, diyabetik nöropati ile ilişkili hatalı metilasyon modellerinde rol oynamaktadır. SAM-e, önemli bir epigenetik düzenleme süreci olan sitozin metilasyonunda metil donörü olarak hizmet eder. [19] Epigenetik düzenleme üzerindeki bu etki nedeniyle, SAM-e bir anti-kanser tedavisi olarak test edilmiştir. Kanser hücresi çoğalması, düşük seviyelerde DNA metilasyonuna bağlıdır. İn vitro eklemenin, hızlandırıcı sekansları yeniden metilleştirdiği ve proto-onkojenlerin üretimini azalttığı gösterilmiştir. [20]

Referanslar

^ a b Cantoni, GL (1952). " L- Metiyonin ve Adenosinetrifosfattan Enzimatik Olarak Oluşan Aktif Metil Vericinin Doğası". J Am Chem Soc . 74 (11): 2942–3. doi : 10.1021 / ja01131a519 . ^ Ding Wei; Smulan, Lorissa J .; Hou, Nicole S .; Taubert, Stefan; Watts, Jennifer L .; Walker, Amy K. (2015-10-06). " S-Adenosilmetiyonin Seviyeleri, Farklı Metilasyona Bağlı Yollarla Doğuştan Gelen Bağışıklığı Yönetir" . Hücre Metabolizması . 22 (4): 633–645. doi : 10.1016 / j.cmet.2015.07.013 . PMC  4598287 . PMID  26321661 . ^ Wang, X .; Oh, MW; Komatsu, S. (2016-06-01). " Sel ve kuraklık stresleri altında soya fasulyesinde S-adenosilmetiyonin sentetazların karakterizasyonu ". Biologia Plantarum . 60 (2): 269–278. doi : 10.1007 / s10535-016-0586-6 . ISSN  0006-3134 . S2CID  15567646 . ^ Finkelstein J, Martin J (2000). "Homosistein". Int J Biochem Cell Biol . 32 (4): 385–9. doi : 10.1016 / S1357-2725 (99) 00138-7 . PMID  10762063 . ^ Födinger M, Hörl W, Sunder-Plassmann G (Ocak-Şubat 2000). "5,10-metilenetetrahidrofolat redüktazın moleküler biyolojisi". J Nephrol . 13 (1): 20–33. PMID  10720211 . ^ Goyette, P .; Sumner, JS; Milos, R .; Duncan, AM; Rosenblatt, DS; Matthews, RG; Rozen, R. (1994-06-01). "İnsan metilenetrahidrofolat redüktaz: cDNA izolasyonu, haritalama ve mutasyon tanımlama". Nature Genetics . 7 (2): 195–200. doi : 10.1038 / ng0694-195 . ISSN  1061-4036 . PMID  7920641 . S2CID  23877329 . ^ Booker, SJ; Grove, TL (2010). "Radikal SAM enzimlerinin mekanik ve işlevsel çok yönlülüğü" . F1000 Biyoloji Raporları . 2 : 52. doi : 10.3410 / B2-52 . PMC  2996862 . PMID  21152342 . ^ a b Landgraf, Bradley J .; McCarthy, Erin L .; Booker, Squire J. (2016-06-13). " İnsan Sağlığı ve Hastalığında Radikal S-Adenosilmetiyonin Enzimleri". Biyokimyanın Yıllık İncelemesi . 85 : 485–514. doi : 10.1146 / annurev-biochem-060713-035504 . PMID  27145839 . ^ Roje S (2006). " S- Adenosil- L- metiyonin: evrensel metil grubu vericisinin ötesinde". Fitokimya . 67 (15): 1686–98. doi: 10.1016 / j.phytochem.2006.04.019 . PMID  16766004 . ^ Loenen W (2006). " S- Adenosilmetiyonin: tüm esnaf ve her şeyin ustası mı?". Biochem Soc Trans . 34 (Pt 2): 330–3. doi : 10.1042 / BST20060330 . PMID  16545107 . ^ Chiang P, Gordon R, Tal J, Zeng G, Doctor B, Pardhasaradhi K, McCann P (1996). " S- Adenosilmetiyonin ve metilasyon". FASEB J . 10 (4): 471–80. doi : 10.1096 / fasebj.10.4.8647346 . PMID  8647346 . ^ Rutjes, AW; Nüesch, E; Reichenbach, S; Jüni, P (7 Ekim 2009). " Diz veya kalça osteoartriti için S-Adenosilmetiyonin" (PDF) . Sistematik İncelemelerin Cochrane Veri Tabanı (4): CD007321. doi : 10.1002 / 14651858.CD007321.pub2 . PMC  7061276 . PMID  19821403 . ^ Galizia, I; Oldani, L; Macritchie, K; Amari, E; Dougall, D; Jones, TN; Lam, RW; Massei, GJ; Yatham, LN; Young, AH (10 Ekim 2016). " Yetişkinlerde depresyon için S- Adenosil metiyonin (SAMe)" . Sistematik İncelemelerin Cochrane Veritabanı . 10 : CD011286. doi : 10.1002 / 14651858.CD011286.pub2 . PMC  6457972 . PMID  27727432 . ^ Mato, Jose M (1997). " S- adenosilmetiyonin sentezi: Moleküler mekanizmalar ve klinik çıkarımlar". Farmakoloji ve Terapötikler . 73 (3): 265–280. doi : 10.1016 / s0163-7258 (96) 00197-0 . hdl : 10261/79246 . PMID  9175157 . ^ Anstee, QM; Day, CP (Kasım 2012). " Karaciğer hastalığındaS- Adenosilmetiyonin (SAMe) tedavisi: mevcut kanıtların ve klinik kullanımın gözden geçirilmesi" . Journal of Hepatology . 57 (5): 1097-109. doi : 10.1016 / j.jhep.2012.04.041 . PMID  22659519 . ^ a b Lu, SC; Mato, JM (Ekim 2012). " Karaciğer sağlığı, yaralanma ve kanserde S- Adenosilmetiyonin" . Fizyolojik İncelemeler . 92 (4): 1515–42. doi : 10.1152 / physrev.00047.2011 . PMC  3698976 . PMID  23073625. ^ a b Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, Tobis JS, Harvey PW (Şubat 2004). Osteoartrit semptomlarının tedavisi için "S- Adenosil metiyonin (SAMe) 'ye karşı selekoksib: Çift kör çaprazlama denemesi. ISRCTN36233495" . BMC Musculoskelet Disord . 5 : 6. doi : 10.1186 / 1471-2474-5-6 . PMC 387830 . PMID 15102339 .    ^ Rydberg B, Lindahl T (1982). "Hücre içi metil grubu donörüS- adenosil- L- metiyonin tarafından DNA'nın enzimatik olmayan metilasyonu, potansiyel olarak mutajenik bir reaksiyondur" . EMBO J. . 1 (2): 211–6. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1982.tb01149.x . PMC  553022 . PMID  7188181 . ^ Varela-Rey, Marta (2014). " S- Adenosilmetiyonin Seviyeleri Schwann Hücresi DNA Metilomunu Düzenler" . Nöron . 81(5): 1024–1039. doi : 10.1016 / j.neuron.2014.01.037 . PMC  3960855 . PMID  24607226 . ^ Schmidt, Thomas; Leha, Andreas; Salinas-Riester, Gabriela (2016-12-31). "Prostat kanseri hücrelerinin S-adenosilmetiyonin ile tedavisi, transkripsiyon profillerinde genom çapında değişikliklere yol açar". Gene . 595 (2): 161–167. doi : 10.1016 / j.gene.2016.09.032 . PMID  27688072 . ^ " S- Adenosil- L- Metiyonin (SAMe): Derinlikte" . NCCIH. 11 Ocak 2017. ^ Woolston, Chris. "SAM-e nedir?" 1 Ocak 2019. Erişim tarihi 14 Kasım 2019. ^ a b Bottiglieri, T (Kasım 2002). " S- Adenosil- L- metiyonin (SAMe): tezgahtan yatağa - pleiotrofik bir molekülün moleküler temeli" . Amerikan Klinik Beslenme Dergisi . 76(5): 1151S – 1157S. doi : 10.1093 / ajcn / 76.5.1151S . PMID  12418493 .